Debutó a los 20 años, en el amistoso que Argentina perdió 3-1 ante Italia en Zurich. El equipo de Carlos Bilardo, jugó con Sergio Goycochea; Oscar Garré, José Luis Brown, Oscar Ruggeri y José Luis Cuciuffo; Julio Olarticoechea (Hernán Díaz), Darío Siviski (Caniggia), Sergio Batista y Diego Maradona; Funes (Pasculli) y Alfaro (Dertycia).
Jugó la Copa América disputada en Argentina en 1987, el 27 de junio ante Perú (1-1). Marcó su primer gol con la camiseta de la Selección, en la segunda presentación del local en ese torneo, cuando venció 3-0 a Ecuador (2 de julio). En la derrota por el tercer puesto, 1-2 ante Colombia, Cani sumó su segundo tanto en el equipo nacional (11 de julio).
Sin Diego, la dupla Caniggia-Batistuta fue la gran protagonista de la Selección que ganó en Chile la Copa América de 1991 y marcó 2 goles: en el debut ante Venezuela (3-0), el 6 de julio y el último del 4-1 a Paraguay (4-1), el 12 de julio.
Disputó 9 partidos en 2 mundiales (1990 y 1994) y marcó 4 goles. Debutó en Italia en el segundo tiempo ante Camerún, marcó el gol de la histórica victoria 1-0 ante Brasil (24 de junio) y de cabeza logró el empate (1-1) que obligó a que el choque con el local por semifinales, se definiera por penales (3 de julio). Marcó los dos goles del triunfo ante Nigeria (2-1), en la Copa de Estados Unidos (25 de junio).
Ganó tres títulos: Copa América 1991, Copa Rey Fahd 1992 y Copa Artemio Franchi 1993.
Ultimo partido con la celeste y blanca, el 27 de marzo de 2002: 2-2 con Camerún (Verón, penal y Aimar), en Ginebra (Suiza). A las órdenes de Marcelo Bielsa, Cani integró el ataque junto a Claudio López y el Kily González y fue reemplazado por Santiago Solari: Germán Burgos; José Chamot, Mauricio Pochettino y Walter Samuel; Javier Zanetti, Juan Sebastián Verón y Juan Pablo Sorín; Pablo Aimar; Caniggia, Claudio López y Cristian Gonzaléz.
Fue parte de la lista mundialista en Corea-Japón, pero no tuvo minutos en cancha y fue expulsado desde el banco de suplentes en el partido ante Suecia, en el que Argentina quedó eliminada en la primera ronda.
Sus dos grandes ausencias: en la final de Italia ’90 ante Alemania, por acumulación de amarillas y en Francia 1998, por decisión de Daniel Passarella. A lo largo de 49 partidos, consiguió 16 tantos con la albiceleste.